Morte Celular: Apoptose e Necrose

Fig. 1 O equilíbrio celular. A manutenção do número de células em um organismo é altamente regulada por mecanismos presentes em todos os seres multicelulares. As células de tecidos e órgãos, por exemplo, param de proliferar quando essas estruturas atingem seu tamanho específico, e suas células antigas se renovam em certos períodos de tempo (dependendo do tecido e suas células, podem se renovar constantemente, raramente ou nunca se renovarem); células do sistema imune podem proliferar o suficiente para eliminar um micro-organismo, mas não para causar danos ao corpo pois após eliminação do micro-organismo as células do sistema imune morrem (com exceção de certas doenças autoimunes). Para que o organismo permaneça vivo, é necessário que haja proliferação, diferenciação e morte celular adequadas e balanceadas, como mostrado na figura acima. A proliferação é a entrada no ciclo celular (o aumento do número de células) e é fundamental para o desenvolvimento, crescimento, regeneração e para manter o organismo vivo. A diferenciação celular é a capacidade das células em adquirir função específica, de acordo com seu órgão, conforme as células proliferam; a diferenciação leva a parada do ciclo celular, levando a um equilíbrio com a proliferação celular. Por fim, a morte celular mantém o número de células sempre constante, eliminando células velhas ao mesmo tempo que surgem células novas ou que estas se diferenciem.

Fig. 2 Desregulação do Equilíbrio Celular. Quaisquer defeitos nos mecanismos moleculares que regulam as etapas do ciclo e morte celular podem desregular o equilíbrio celular. Uma das consequências disso é o excesso de proliferação quando há pouca ou não há diferenciação ou morte celular (ilustrado na figura A), levando ao acúmulo de células no tecido ou órgão. A morte celular é fundamental para o desenvolvimento de órgãos, mantendo-o em seu tamanho correto, enquanto novas células surgem, e em sua forma ideal, como a degeneração da membrana interdigital do embrião, garantindo o formato dos dedos de mãos e pés (D). É importante para evitar a permanência ou proliferação de células mutadas, que podem ocasionar em câncer (figura C, mostrando um melanoma, também conhecido como câncer de pele) ou para evitar uma resposta imune exacerbada devido ao excesso de células de defesa ou por sua permanência do organismo. Outra consequência, pelo contrário, é a falta de proliferação enquanto há diferenciação e morte celular, sejam estas ocorrendo em seu período normal ou em excesso (ilustrado na figura B). Isso pode levar a doenças neurodegenerativas (a figura E mostra, à esquerda, como fica evidente a degeneração de um cérebro, em comparação com um cérebro saudável, à direita) ou piorar o processo de infarto. O acúmulo de células pode dar origem aos diversos tipos de câncer, doenças autoimunes e más formações.

Fig. 3 Tipos de Morte Celular: Necrose e Apoptose. A morte celular pode ocorrer de forma acidental (ou necrose), ou de forma programada (ou, geralmente, apoptose). A Necrose não depende de energia para ocorrer; a membrana da célula perde sua integridade e rompe-se, fazendo com que entre água em seu interior e terminando por causar seu inchaço, ruptura e equilíbrio com o meio. Entre os causadores da necrose estão a falta de Oxigênio (dificultando ou impedindo a produção de energia na célula); agentes físicos, como altas ou baixas temperaturas e radiação; agentes químicos (como fármacos) e biológicos (como vírus, bactérias ou fungos; caso da figura E). O outro tipo de morte celular, a Apoptose, é o processo mais comum de morte celular programada e ocorre com gasto de energia por parte da célula que sofrerá a morte celular. Há ativação de um programa bioquímico definido de sinalização celular, levando a alterações morfológicas e bioquímicas na célula. É um processo que ocorre naturalmente no organismo, que serve para manter tecidos e órgãos em seus devidos tamanhos, definindo seu limites (como na metamorfose do girino e retração de sua cauda por apoptose, figura A;  e na formação dos dedos através da degeneração e retração da membrana interdigital, figura B); a figura C mostra quando ocorre falha no processo de apoptose o que pode causar a permanência completa ou parcial da membrana interdigital na criança). Serve também à resposta imune (tornando-a eficiente, com início e término adequados, e não de forma exacerbada ou contínua, para não prejudicar o organismo), na diferenciação terminal (quando a célula se diferencia e, ao final, morre por apoptose) e, inclusive, na eliminação de células anormais (seja por estresse ou dano no DNA). O processo de apoptose está associado à eliminação de células infectadas; de células do sistema imune quando uma resposta não é mais necessária (quando o micro-organismo já foi eliminado do corpo); de células mutadas, com danos no DNA, células que possuem receptores não funcionais ou que perderam a função; de células em excesso (tanto para conformação do tecido como para encerrar a resposta imune); desnecessárias (relativo ao desenvolvimento do organismo) ou células velhas. É importante ressaltar que a apoptose é apenas um tipo de morte celular programada; entre outros estão a necroptose (necrose programada), a autofagia (processo de degradação de organelas e grandes estruturas celulares, podendo levar a sua morte; principalmente ligado a carência de nutrientes), a netose (realizada por neutrófilos, células de defesa) e a cornificação (produção de queratina em excesso até que a membrana da célula se rompa, feito por células epiteliais, por exemplo). A figura D mostra a diferença na superfície de uma célula normal e em processo de apoptose, apresentando as diversas vesículas de membrana (chamadas de blebs de membrana). Posteriormente, essas vesículas se soltam da célula para formar corpos apoptóticos que contém pedaços de organelas e DNA e que impedem que esse material e o material genético se dispersem pelo tecido; a figura E mostra a diferença entre a célula em apoptose e em necrose, ressaltando os diversos “furos” presente na membrana, conforme ela se rompe.

Fig. 4 Características morfológicas da necrose e da apoptose.  Na necrose, devido ao estresse osmótico a célula perde a integridade de sua membrana e rompe-se aos poucos. Por causa de seu gradiente osmótico e eletroquímico (a célula é mais concentrada que seu meio), a água extracelular tende a entrar na célula e em suas organelas. A célula tende a ficar em equilíbrio com o meio e, além disso, ela ganha volume até se romper. A célula não consegue exercer suas funções, como produção de ATP e bombeamento de íons e água para o exterior da célula, e acaba se deteriorando (D). Um dos causadores da necrose é a falta de Oxigênio para as células: sem Oxigênio, elas não conseguem carrear os elétrons necessários para a produção de energia da célula; a produção energética diminui e as funções da célula cessam. Agentes físicos também levam à necrose, como temperaturas muito altas (fazendo com que a célula perca água por evaporação), ou muito baixas, congelando-as e formando cristais dentro da célula que rasgam a membrana (após “descongelarem”, os cristais somem, mas a membrana permanece rompida). Outros agentes, como químicos (fármacos) e biológicos (vírus, bactérias ou fungos) podem causar o rompimento da membrana da célula alvo, sem ativar programas bioquímicos pré-definidos (característico da apoptose). O processo de necrose acaba deflagrando uma resposta inflamatória devido ao material intracelular que se espalha no meio, como proteínas, enzimas, nucleotídeos (como o material genético não se condensa, ele se dispersa); isso atrai células do sistema imune, como neutrófilos, macrófagos e linfócitos, para o local onde está ocorrendo uma suposta invasão, seja causada por vírus, fungos ou infecção bacteriana. A figura A mostra a diferença entre uma célula normal e outra em processo de apoptose.

Por outro lado, na apoptose, enzimas e mecanismos moleculares atuam em um programa bioquímico definido de sinalização celular, levando a alterações morfológicas e bioquímicas na célula; a célula se dissocia das células vizinhas e diminui de tamanho, ocorre condensação e fragmentação do material genético (figura B, apontado pelas setas; o DNA está em azul), dissociação das organelas e formação de vesículas formadas por membrana, chamadas blebs, que formam corpos apoptóticos (podem ser visto na figura A, como as vesículas na superfície mais azuladas, e esquematizado em E). Dessa forma, não há dispersão do material genético e, portanto, nenhuma resposta inflamatória é desencadeada; trata-se de um processo que pode ser comum a todas as células como, por exemplo, para a manutenção do tamanho do órgão ou tecido, ou devido a um processo infeccioso, dano celular, problemas na diferenciação celular e outros. Além disso, moléculas presentes na face intracelular da membrana (os fosfolipídeos de fosfatidilserina, destacadas em verde na figura C) são expostas (passam para a face extracelular), sinalizando para células do sistema imune, como macrófagos, que a célula deve sofrer fagocitose e ser rapidamente retirada do tecido.